“某药企商业化的PD-1单抗去年卖了30多万瓶,算下来销售额可能超50个亿。这在某种程度上预示着什么?意味着它的生产不能停。”亮黑科技总经理龚剑对写意君举例说。

  作为生物制药一次性耗材的“老兵”,龚剑近些年尤其关注药品的供应链问题。即使是像美国这样的生物药大国,目前也存在100多种药品供应不足。这不仅拉低了药企的商业化回报,更直接影响患者的用药保障。

  而新冠疫情的出现,无疑进一步放大公众对药品,尤其是疫苗的需求缺口。叠加上地理政治学因素,生物制药行业的供应链变得更加复杂难料。

  龚剑透露,受美国政府管控,原本刚好满足抗体生产的一次性耗材,优先向Moderna、辉瑞这些美国药企供给,其次才是出口国外。“如果这时候我们国内比较依赖进口的关键耗材公司,就非常容易导致生产进度的减慢甚至停滞。”龚剑补充说。

  乐观的消息是,新冠疫情也给生物制药上游设备和材料的国产化带来发展契机。随着国内几款新冠疫苗获批并迅速投入大规模使用,行业对设备、耗材领域需求的大幅度增长。另一方面,国内生物制药耗材供应商大多成立于2010年前后,经历10余年发展,产品质量已逐步接近海外龙头水平,为接下来的“国产替代”打下基础。

  众所周知,行业的产能高低与生产设备的领先水平密切相关。以一次性工艺为代表的耗材市场,逐渐进入药企的关注范围。

  “很多国内商业化生产公司现在都采用了一次性工艺,而在扩产时,一次性工艺和不锈钢罐的占比也大概是平分秋色。”龚剑指出,相较于传统的不锈钢罐模式,一次性反应器生产基地的前期投资小,周期短,灵活性高,有利于“抢时间进度”,降低药品成本。

  2018年底,亮黑科技着手自建一次性耗材厂房。两年后,亮黑科技并入多宁生物,成为其一次性产品业务板块的重要部分。

  谈到这次并购的影响,龚剑显得信心十足,至少多宁生物背后的投资人——中国基金、药明生物产业基金、济峰资本、清池资本等,都让亮黑科技“放开手脚”扩产没有资金困扰。当前,亮黑科技在上海临港建立起二个工厂,“未来目标是一周左右交货”,在国内真正意义实现本地化快速响应。

  援引中信建投证券的测算,2021年国内生物制药上游耗材市场规模约127亿元,2025年将达到约265亿元,年均增速超过20%(未考虑新冠疫苗增量)。但与此同时,海外龙头,等国内同行也在分食市场。如何稳固亮黑科技的基本盘?亮黑科技模式的差异在哪?

  龚剑博士:一次性技术在很多工艺应用上与传统技术相比具有诸多优势。总的来看,一次性使用技术十分灵活,它能够生产不一样类型和规模的产品,应对各种疾病、适应症以及多变的市场需求。

  其中,一次性技术之所以在全世界内被迅速接受,很重要的一个因素是,它可以省去生物药制作的完整过程中反复清洗、灭菌、消毒的过程,为药企节约试错和生产的时间。

  相比于不锈钢设备,一次性技术大幅度的降低前期固定资产的投入,同时缩短建厂的周期,在提高生产效率的同时,实现综合生产所带来的成本的下降。

  产业协同上,一次性反应技术的特性与CDMO的外包特性能较好兼容,且能够尽可能的防止不同生产任务之间的交叉污染,并提升公司运作效率。因此,我们大家可以看到,生物CDMO企业在进行产能扩张时,对于一次性反应技术的使用也更加广泛。

  写意君:如果生产的全部过程中,涉及一次性工艺耗材的更换,比如从A厂家换成B厂家,药企要不要进行申报?

  龚剑博士:今年2月CDE发布的《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》,把变更分为几类,重大变更、中等变更、微小变更。

  变更前后的一次性储液袋、包装材料和容器、滤膜等等效(包括转运稳定性研究等)。变更不增加可提取物/浸出物风险。包装材料和容器、滤膜灭菌工艺均不变。即可以当做微小变更评估,仅需要制定稳定性方案,承诺报稳定性研究中出现的不合格情况。就能够实现替换;

  如果不能够满足前提对企业来说需要当做中等变更来管理,如涉及原液与制剂部分的包装,采用至少三批拟变更包装容器开展稳定性研究,提供变更前后商业生产规模原液和制剂(如对制剂有影响)至少3个月加速和/或降解条件下的结果(或做到不合格为止)。

  提供变更后商业生产规模原液至少3-6个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据,或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂(如对制剂有影响)的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。需要的时间会长一点。

  龚剑博士:国内外的法规要求标准都是一致的,国内大部分药企在药研发时使用的国外供应商的耗材,历史沿用,技术转移到商业化生产,报批阶段直接写在报批资料中,导致现阶段国外的耗材的市场占有率较高。

  国内的一次性耗材跟国外比,劣势更多的的体现在原材料的供应上,因为国内的一次性耗材起步较晚,但是在验证资料的准备上,我们的资料都是很齐全的,并且要替代国外的供应商,我们的验证资料做的比国外更严苛。

  龚剑博士:这两年受疫情的影响很大,毕竟“黑天鹅”事件出来后,国内的大部分都往新冠疫苗方面倾斜。

  国外也是如此。据我所知,大部分企业因为这场疫情处于半停产状态,供应不正常;另外一些原本刚好满足抗体生产的一次性耗材,现在也因为新冠受到政府管控,优先供给本国的新冠疫苗,例如Moderna、辉瑞,有剩余的才会给到亚洲的新冠疫苗,最后才是一般抗体药物。

  所以从去年到今年,整个一次性耗材行业的供应非常紧缺。不算扩建的规模,当前国内一次性耗材市场一年在100亿元左右,疫情之后,国际性贸易的波动因素肯定会得到重视,“国产替代”也是应有之义。

  近期与国内生物药企业的领导交流,行业内的主要流行趋势都在寻找替代国外关键耗材的供应商,实现物料供给的国产化。疫情的持续影响,国际大环境都是优先供应本土企业,关键的物料受政府管控。如果我们的公司继续过分的依赖国外的关键耗材供给,有很高的停产风险。

  写意君:亮黑科技定位是一次性生物工艺整体解决方案服务商,和同行相比,亮黑科技的优势体现在哪些方面?

  龚剑博士:但和国内外相比,我们的模式比较独特,不是直接选择第三方的管路、膜来按照每个客户需求组装。亮黑科技在建厂时,考虑到未来的竞争方面,选择自研配方,自己生产管路和膜,目前已经建立起很多的自有资源、技术,朝着上游迈进一步。我们在国内外算是已经走到比较前沿了,后期商业化生产的稳定性、灵活性都相对更有优势。

  产品方面,亮黑科技基本覆盖从细胞复苏到制剂灌装的全流程,具备完善的质量管理体系,推进全员品质管理,通过TUV、ISO 9001:2015质量体系管理认证,产品取得FDA的DMF登记号。

  龚剑博士:国外的龙沙,国内百济神州、君实生物、信达生物等商业化阶段的biotech,包括药明生物、恒瑞医药旗下的盛迪亚都是我们的合作伙伴。武汉生物制品研究所的灭活疫苗,也在用我们的产品和技术。

  龚剑博士:未来是会考虑国际化业务。但现在,我们仍旧是着重关注国内市场,我们国内的客户才十来家。新冠疫情一来,我的状态绝大多数都是24小时两班倒,没有周末。我们也在积极扩建产能,新厂大概在11月份投产。

  写意君:新冠疫情过去,回到正常状态的情况下,亮黑科技的供应周期和外企相比情况如何?

  龚剑博士:之前一般的情况下,国外的周期基本上3个月是比较快的,目前受到疫情影响,可能就要7-10个月。国外企业也在积极扩产,到全世界疫情回到正常状态,他们的出货周期大概是6-8周。

  目前,亮黑的厂房还在不断扩建中,浦东新区沧海路三期厂房预计今年11月竣工投产,建成后作为C+A级洁净制袋车间使用,年产量将达180万个一次性袋子,充分保障中国生物制药企业稳定生产需求。

  我们未来目标是一周左右交货。其中主要涉及到第三方的灭菌环节,需要一些额外时间。实际上,我们拥有数万平方米的控温控湿GMP仓库,仓库常规库存15万米各种规格的硅胶管、热塑焊接管、390万个袋子、多层共挤膜及大量各种一次性接头,传感器备件。当前我们每个月基本能做到将近一个亿的出货量。

  写意君:2020年6月,多宁生物收购亮黑科技,这对双方,尤其是对亮黑科技来说有什么影响?